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Validation des methodes analytiques : les fondations de la conformite dans l’industrie pharmaceutique

Par Michaël Pierre, Advisor Lifesciences

 

 

L'industrie pharmaceutique est soumise à d'exigeantes réglementations, notamment sur la partie Contrôle Qualité. La validation des méthodes analytiques constitue une une des pierres d’achoppement du processus Qualité. Paramètres, difficultés potentielles et résultats attendus sont abordés dans cet article ...

 

 

 

 

 

MPierre

Michaël est de formation biologiste (licence en biologie à orientation moléculaire et cellulaire, Université de Namur). Ayant réalisé son mémoire de fin d’études dans une équipe de bioinformatique et biostatistiques, son promoteur lui a proposé un projet de recherche à réaliser dans le cadre d’une thèse de doctorat. De 2007 à 2011, il a développé une méthodologie pour l’analyse de puces à ADN pour mettre en évidence des gènes impliqués dans le développement des métastases en phase terminale de cancer. Durant les deux dernières années de sa thèse, il a également suivi avec succès un master en gestion en horaires décalés à HEC, pour ensuite rejoindre Mielabelo où il occupe des fonctions d'Advisor depuis 2011.

 

Introduction

Les réglementations sont nombreuses et exigeantes dans l’industrie pharmaceutique. En effet, les biens produits et vendus (que nous appellerons ici « médicament » de manière générale) sont ici directement liés à la santé des clients, les patients. Chaque pays impose donc des règles strictes avant d’autoriser l’entrée de ces médicaments sur leur marché. De plus, afin de s’assurer de la bonne application de ces règles, les pays au sein desquels sont vendus les médicaments sont autorisés à procéder à des inspections.

Et les conséquences de celles-ci sont loin d’être anodines. Cela peut aller de la simple remarque, permettant même l’amélioration, à un retrait de produit, privant ainsi l’entreprise d’un marché éventuellement important. De plus, ce type d’évènements entache inévitablement la réputation du producteur entrainant une méfiance de la part des autres marchés.

Chaque entreprise active dans le secteur a donc tout intérêt à mettre en place des systèmes assurant la qualité de leurs produits pour éviter de telles situations. Aujourd’hui, ces systèmes qualités sont nombreux, et l’un des plus importants est le « contrôle qualité », dont les méthodes se doivent, elles aussi, d’être contrôlées et validées. Il s’agit de la validation des méthodes analytiques.

Cet article va tenter d’apporter la lumière sur cette couche importante, à la base du contrôle lui-même. Il définira les différents niveaux de contrôle mis en place dans cette branche d’activité. Ensuite, il distinguera les différents paramètres pris en compte lors de la validation des méthodes analytiques. Il mettra également l’accent sur les difficultés qui peuvent être rencontrées lors du processus de validation. Enfin, il énoncera les résultats attendus suite à cet exercice.

Le controle pour un meilleur produit

Dans tous les secteurs industriels, avant de mettre un produit en vente sur le marché, celui-ci est contrôlé afin d’assurer sa conformité avec des spécifications préétablies. Par exemple, une voiture achetée neuve n’a jamais son compteur kilométrique à zéro, car celle-ci a déjà parcouru quelques kilomètres de test pour s’assurer que tout fonctionne correctement avant la vente. Les spécifications auxquelles doivent répondre les produits à mettre sur le marché trouvent leur origine à différents niveaux. Tout d’abord, le secteur d’activité. En effet, les exigences en terme de qualité ne seront pas les mêmes si l’entreprise vend des piquets en bois pour clôtures ou des fruits en boites de conserve. Les spécifications peuvent aussi être façonnées  par la demande de qualité de la part des clients, faisant ainsi évoluer le produit au cours du temps. Dans le cas de l’industrie pharmaceutique, ce sont les autorités gouvernementales qui dictent ce à quoi doivent ressembler les spécifications des médicaments. En effet, les patients n’étant pas forcément compétents pour déterminer quelles caractéristiques doivent avoir les médicaments, ce sont des groupes d’experts mandatés par les pays qui prennent en charge cette tâche. Les spécifications sont donc établies par le producteur mais doivent assurer la qualité des médicaments d’un point de vue:

  •  Pureté
  • Efficacité
  • Sécurité
  • Identité

Afin d’établir la conformité ou la non-conformité d’un médicament par rapport aux spécifications, un échantillon représentatif de la production est prélevé pour être contrôlé. En effet, contrairement à d’autres industries, dans le domaine pharmaceutique, l’entièreté de la production ne peut subir un  contrôle puisque celui-ci consomme le médicament et l’empêche donc d’être vendu ensuite. De plus, le contrôle peut se faire sur des matières premières, des intermédiaires de production ou le produit fini. Le nombre d’échantillons à contrôler, la fréquence des contrôles et les méthodes à mettre en œuvre sont également dictés par les guidances émanant des autorités gouvernementales. Ces méthodes doivent, elles aussi, subir un contrôle et une validation afin d’assurer leur capacité à contrôler les médicaments, il s’agit de la validation des méthodes analytiques. A nouveau, les règles à suivre pour la validation des méthodes analytiques sont dictées par les autorités. Enfin, l’assurance qualité au sein des entreprises a la charge de s’assurer que ces règles sont respectées afin d’assurer le bon déroulement des inspections. Ces règles comportent notamment toute une série de paramètres qui doivent être contrôlés et que nous allons détailler dans la partie suivante.

Les parametres a suivre en validation de methodes analytiques

La validation des méthodes analytiques consiste donc en le contrôle des méthodes qui permettent, elles-mêmes, de contrôler les médicaments. Ces méthodes sont nombreuses et appartiennent à des catégories presqu’aussi nombreuses. Elles peuvent être physico-chimiques, biochimiques, biologiques, bactériologiques, virologiques, … Elles peuvent, cependant, être distinguées en deux grands groupes : celles donnant un résultat qualitatif et celles donnant un résultat quantitatif. Selon que la méthode appartienne à l’un ou l’autre groupe, les paramètres à contrôler ne seront pas les mêmes. Malgré cela, nous allons passer en revue les différents paramètres qui sont généralement contrôlés pour l’un ou l’autre groupe.

  • La justesse : elle mesure la différence obtenue entre la moyenne des résultats exprimés par la méthode et une valeur de référence acceptée comme la vérité, par exemple, la concentration connue en une substance qui entre dans la composition d’un médicament. Elle permet de mettre en évidence une erreur systématique due à la méthode.
  • La précision : elle mesure la différence obtenue entre plusieurs séries de mesures d’un même échantillon dans des conditions établies. Elle peut être évaluée à trois niveaux :
    1. La répétabilité : dans ce cas, les séries de mesures sont réalisées dans un même laboratoire, dans des conditions identiques.
    2. La précision intermédiaire : dans ce cas, les séries de mesures sont réalisées dans un même laboratoire, mais dans des conditions différentes. Les analystes, les équipements, les jours, … diffèrent alors.
    3. La reproductibilité : dans ce cas, les séries de mesures sont réalisées au sein de plusieurs laboratoires.
  • La spécificité : elle établit la capacité de la méthode à identifier sans équivoque une substance qui entre dans la composition du médicament parmi d’autres substances.
  • La limite de détection : il s’agit de la plus petite quantité de substance qui entre dans la composition du médicament que la méthode est capable de détecter sans pouvoir la quantifier exactement.
  • La limite de quantification : il s’agit de la plus petite quantité de substance qui entre dans la composition du médicament que la méthode est capable de quantifier en respectant les requis de précision et de justesse.
  • La linéarité : elle établit la capacité de la méthode à fournir un résultat directement proportionnel à la concentration en substance qui entre dans la composition du médicament dans l’échantillon.
  • L’intervalle de validité : Il s’agit de l’intervalle dans lequel la méthode respecte les requis de précision, de justesse et de linéarité.
  • La robustesse : il s’agit de la capacité de la méthode à fournir des résultats similaires malgré de petits changements délibérés de ses paramètres.
  • L’indicateur de stabilité : il établit la capacité de la méthode à détecter une altération de la composition de l’échantillon.

 

Ces différents paramètres sont ceux qui sont généralement contrôlés et qui permettent d’attester de la validation d’une méthode analytique. Cependant, de nombreux problèmes peuvent venir se poser avant, et même après, qu’une méthode puisse être déclarée validée. C’est de ce sujet dont nous allons traiter dans la partie suivante.

 

Les pieges et obstacles de la validation des methodes analytiques

Les difficultés pour valider une méthode analytique peuvent survenir à toutes les étapes du processus. Il serait impossible d’en faire une liste exhaustive, mais nous allons en proposer quelques exemples ici.

Avant même que la validation ne débute, il peut être difficile de déterminer quelle méthode doit être validée ou non. En effet, toutes les méthodes ne nécessitent pas une validation (ou ne nécessitent pas une validation complète). Certaines méthodes sont bien connues, bien décrites et suffisamment simples pour ne pas être validées. Mais les méthodes analytiques n’étant pas figées et évoluant avec le temps, il devient parfois difficile de déterminer si elles sont encore simples ou non, et si les prescriptions des guidances pour méthodes simples s’y appliquent toujours.

 La validation d’une méthode analytique demande la conception de plans d’expérience. Ceux-ci doivent répondre à certaines questions. La première difficulté étant de poser les bonnes questions et donc d’établir les bons plans d’expérience. Ensuite, d’un point de vue plus pratique, les différentes expériences à mener demandent de nombreuses ressources qu’il n’est pas toujours évident de rassembler. Que ce soit les analystes, les échantillons, les équipements,…

Une fois le protocole de validation prêt, contenant les plans d’expérience et décrivant exactement les études qui vont être menées, la validation peut commencer. Cependant, il n’est pas rare que le protocole ne puisse pas être suivi ou que les résultats ne correspondent pas à ce qui était attendu. Dans ces cas, des déviations de protocole ou de procédure doivent être ouvertes. Il s’agit alors d’investiguer pour connaître l’origine du problème, son impact sur la validation et sur le produit. Il s’agit également de présenter la déviation correctement pour se conformer aux exigences des autorités.

Enfin, terminons cette liste d’exemples par un problème plus général qui relève plus du conflit d’intérêt. En effet, les départements responsables de la qualité ont, notamment, pour tâche de bloquer un produit ou une méthode qui poserait problème. Cependant, de ce fait, ils sont soumis à la pression des autres départements qui, eux, sont soumis aux impératifs de production et de vente. Il faut donc souvent trouver le compromis permettant de garantir la qualité tout en continuant d’avancer vers les objectifs de l’entreprise, à savoir la production et la vente de ses produits.

Il s’agit donc ici d’une brève liste de difficultés qui sont souvent rencontrés dans le processus de validation des méthodes analytiques. Mais à la fin de ce processus, se trouvent des attendus que nous allons évoquer dans la prochaine partie.

 

Que doit-on attendre de la validation des methodes analytiques ?

La validation des méthodes analytiques permet de mettre en évidence différents points.

  • Evolutivité et revalidation - D’abord, elle permet de montrer si la méthode est apte à réaliser son objectif, c’est-à-dire contrôler les médicaments, dans quelles limites et sous quelles conditions. Le cas échéant, elle donne des pistes pour améliorer ou redévelopper la méthode afin d’atteindre les requis réglementaires. Comme évoqué plus haut, les méthodes analytiques ne sont pas figées et sont appelées à évoluer, il est donc également important de suivre les éventuelles dérives des méthodes au cours du temps et d’évaluer la nécessité de les revalider.
  • Exigence réglementaire - Enfin, signalons que, comme la validation des méthodes analytiques est une exigence des autorités, tout le processus doit être rigoureusement documenté et suivi afin d’être présenté en inspection. Les méthodes étant nombreuses, à l’instar des produits qu’elles contrôlent, la nécessité d’un système documentaire performant est évidente.

 

Conclusion

Bien qu’étant une sous-couche relativement méconnue du processus de gestion de la qualité, la validation des méthodes analytiques est un vaste domaine aux multiples aspects et intervenants. Cet article n’a abordé le sujet que d’une manière généraliste, mais en propose une première vue d’ensemble.

Il est important de comprendre son rôle à la base de la qualité des produits délivrés par l’industrie pharmaceutique. En effet, la validation des méthodes analytiques permet le contrôle des médicaments qui se retrouvent in fine prescrits aux patients.

 

[1] pour référence : ICH Q2(R1) : Validation Of Analytical Procedures : Text And Methodology – ICH Harmonised Tripartite Guideline, step 4 version, November 2005

Last modified on Monday, 29 June 2015 04:10

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